Kronik Lenfositik Lösemi (KLL): 10 Belirtisi, Tanısı, Tedavisi

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL), yetişkinlerde en sık görülen lösemi türlerinden biridir ve lenfosit adı verilen beyaz kan hücrelerinin anormal bir şekilde çoğalmasıyla karakterizedir. Lenfositler, vücudun bağışıklık sisteminin önemli bir parçası olan hücrelerdir ve KLL, bu hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalmasına neden olarak sağlıklı hücrelerin yerini alır. KLL genellikle yavaş ilerler ve başlangıçta belirgin semptomlar göstermeyebilir. Hastalık çoğunlukla ileri yaşlarda, özellikle 60 yaş üstü bireylerde teşhis edilir. Bu durum, hastalığın erken evrelerinde rutin kan testleri sırasında tesadüfen fark edilebilir, bu da erken teşhisin önemini artırır.

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL): 10 Belirtisi, Tanısı, Tedavisi

KLL, “kronik” kelimesiyle tanımlandığı gibi, uzun süreli ve yavaş ilerleyen bir lösemi türüdür. Diğer bazı lösemi türlerinden farklı olarak, KLL’de kan hücrelerinin çoğu işlevini normal bir şekilde yerine getirebilir. Ancak, hastalık ilerledikçe lenfositlerdeki anormallikler artar ve bağışıklık sistemi zayıflar, bu da enfeksiyonlara ve diğer sağlık sorunlarına yol açabilir. Bu nedenle, KLL hastalarının düzenli olarak takip edilmesi ve hastalığın seyrinin yakından izlenmesi büyük önem taşır. KLL’nin yavaş ilerlemesi, bazı hastalarda yıllarca tedavi gerektirmediği anlamına gelirken, bazı hastalarda ise hızla ilerleyerek tedavi ihtiyacını artırabilir.

Kronik Lenfositik Lösemi’nin nedenleri tam olarak bilinmemekle birlikte, genetik ve çevresel faktörlerin hastalığın gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. Aile geçmişi olan bireylerde KLL gelişme riski artmış olabilir ve bazı genetik mutasyonların bu hastalığın gelişiminde etkili olduğu bilinmektedir. Ayrıca, kimyasal maddelere maruz kalma gibi çevresel etmenlerin de hastalığın tetikleyici faktörler arasında olduğu öne sürülmektedir. Ancak, kesin nedenler hala tam olarak anlaşılamamış olup, KLL’nin gelişim mekanizması üzerine yapılan araştırmalar devam etmektedir.

Bu makale, Kronik Lenfositik Lösemi’nin tanımı, belirtileri, tanı yöntemleri, tedavi seçenekleri ve hastalığın prognozu üzerine detaylı bir inceleme sunmayı amaçlamaktadır. KLL’nin karmaşık doğası ve farklı hastalarda farklı seyirler göstermesi, tedavi stratejilerinin de hastaya özel olarak belirlenmesini gerektirmektedir. Bu nedenle, KLL hastaları ve yakınları için hastalık hakkında kapsamlı bilgi sahibi olmak, tedavi sürecini daha iyi anlamalarına ve doğru kararlar almalarına yardımcı olabilir.

Kronik Lenfositik Lösemi Nedir?

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL), lenfosit adı verilen beyaz kan hücrelerinin aşırı üretimi ile karakterize edilen bir kan kanseridir. Lenfositler, bağışıklık sisteminin enfeksiyonlarla savaşan temel hücreleridir. KLL, lenfositlerin normalden fazla üretilmesine ve bu hücrelerin kemik iliği, lenf düğümleri, dalak gibi organlarda birikmesine neden olur. KLL’de anormal lenfositler, bağışıklık sisteminin işlevlerini tam anlamıyla yerine getiremezler, bu da vücudun enfeksiyonlara karşı savunmasız hale gelmesine neden olabilir.

KLL, diğer lösemi türlerinden farklı olarak yavaş bir şekilde ilerler ve genellikle ileri yaşlarda teşhis edilir. Çoğu hasta hastalığın erken evrelerinde belirti göstermediği için teşhis genellikle rutin kan testleri sırasında yapılır. Bu durum, KLL’nin sinsi bir hastalık olarak bilinmesine neden olur. Bununla birlikte, hastalık ilerledikçe çeşitli semptomlar ortaya çıkabilir.

KLL’nin tam olarak neden geliştiği bilinmemektedir. Ancak, bazı genetik mutasyonlar ve bağışıklık sistemi bozukluklarının hastalığın gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca, ailede KLL öyküsü olan bireylerde bu hastalığa yakalanma riskinin daha yüksek olduğu bilinmektedir.

Kronik Lenfositik Lösemi Belirtileri Nelerdir?

Kronik Lenfositik Lösemi, genellikle yavaş ilerleyen bir kanser türü olduğundan, başlangıç aşamalarında belirgin semptomlara neden olmayabilir. Ancak hastalığın ilerlemesiyle birlikte çeşitli belirtiler ortaya çıkabilir. Bu belirtiler genellikle diğer hastalıklarla karışabileceği için dikkatli değerlendirilmesi önemlidir. İşte KLL belirtileri:

1. Lenf Bezlerinde Şişlik (Lenfadenopati)

• Boyun, koltuk altı veya kasık bölgelerinde hissedilebilen ağrısız şişlikler.
• Şişlikler, lenf düğümlerinde kanserli lenfosit birikiminden kaynaklanır.

2. Yorgunluk ve Halsizlik

• Sürekli enerji kaybı ve genel bir halsizlik hissi.
• Kan hücrelerinin üretimindeki bozulmalar nedeniyle dokulara yeterli oksijen taşınamaması bu duruma yol açabilir.

3. Enfeksiyonlara Eğilim

• Bağışıklık sisteminin zayıflaması nedeniyle sık sık enfeksiyon gelişebilir.
• Özellikle solunum yolu enfeksiyonları ve sinüzit gibi enfeksiyonlar daha sık görülür.

4. Kanama ve Morluklar

• Küçük yaralanmalar sonrası bile kolayca oluşan morluklar veya uzun süren kanamalar.
• Platelet (trombosit) seviyelerindeki düşüş bu belirtileri tetikleyebilir.

5. Ateş ve Gece Terlemeleri

• Nedeni açıklanamayan, özellikle gece saatlerinde artan ateş atakları.
• Gece terlemeleri, genellikle lenfomalar ve lösemilerle ilişkili sistemik semptomlar arasında yer alır.

6. Kilo Kaybı

• Açıklanamayan ve istemsiz kilo kaybı.
• Metabolizmanın hızlanması veya iştahsızlık bu duruma sebep olabilir.

7. Karında Şişlik veya Rahatsızlık

• Dalak veya karaciğer büyümesine (splenomegali/hepatomegali) bağlı karın bölgesinde dolgunluk hissi.
• Bu büyümeler, kan hücrelerinin anormal birikimi nedeniyle oluşabilir.

8. Anemi Belirtileri

• Solgun cilt, nefes darlığı, baş dönmesi gibi anemiye bağlı semptomlar.
• Kırmızı kan hücrelerinin azalması bu duruma yol açar.

9. Ciltte Solgunluk ve Renk Değişiklikleri

• Anemi ve düşük trombosit seviyeleri nedeniyle ciltte belirgin solgunluk görülebilir.
• Bazı durumlarda cilt altında kanamalar nedeniyle kırmızı veya mor lekeler oluşabilir.

10. Bilinç Bulanıklığı ve Konsantrasyon Güçlüğü

• Özellikle ileri evrede, yeterli oksijen taşınamamasına bağlı bilişsel sorunlar yaşanabilir.

Bu belirtiler her zaman KLL ile ilişkili olmayabilir ve başka hastalıklardan kaynaklanabilir. Ancak bu semptomlardan biri veya birkaçı fark edildiğinde bir hematoloji uzmanına başvurmak önemlidir. Erken teşhis ve tedavi, hastalığın seyri üzerinde önemli bir fark yaratabilir.

Kronik Lenfositik Lösemi Nedenleri Nelerdir?

Kronik Lenfositik Lösemi’nin nedenleri tam olarak bilinmemekle birlikte, genetik ve çevresel faktörlerin hastalığın gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. Özellikle bazı genetik mutasyonların KLL’ye neden olabileceği bilinir. Bunun yanında, aile geçmişinde KLL bulunan bireylerde hastalığın ortaya çıkma riskinin arttığı da gözlemlenmiştir.

Çevresel faktörler arasında kimyasal maddelere maruz kalma, özellikle tarım ilaçları ve endüstriyel kimyasallar gibi maddelerle uzun süreli temasın hastalığın gelişimine katkıda bulunabileceği öne sürülmektedir. Ancak, bu faktörlerin hastalığın gelişimindeki kesin rolü henüz tam olarak açıklanamamıştır.

Risk Faktörleri

Kronik lenfositik lösemi riskini artırabilecek faktörler şunlardır:

• Yaşınız. Bu hastalık çoğunlukla yaşlı erişkinlerde görülür.
• Senin ırkın. Beyaz insanların kronik lenfositik lösemiye yakalanma olasılığı diğer ırklardan insanlara göre daha yüksektir.
• Ailede kan ve kemik iliği kanseri öyküsü. Ailede kronik lenfositik lösemi veya diğer kan ve kemik iliği kanseri öyküsü riskinizi artırabilir.
• Kimyasallara maruz kalma. Vietnam Savaşı sırasında kullanılan Agent Orange da dahil olmak üzere bazı herbisitler ve böcek öldürücüler, kronik lenfositik lösemi riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.
• Aşırı lenfositlere neden olan bir durum. Monoklonal B hücreli lenfositoz (MBL), kanda bir tür lenfositin (B hücreleri) sayısının artmasına neden olur. Az sayıda MBL hastası için durum kronik lenfositik lösemiye dönüşebilir. MBL’niz varsa ve ailenizde kronik lenfositik lösemi öyküsü varsa, kansere yakalanma riskiniz daha yüksek olabilir.

Komplikasyonlar

Kronik lenfositik lösemi aşağıdaki gibi komplikasyonlara neden olabilir:

• Sık enfeksiyonlar. Kronik lenfositik löseminiz varsa ciddi olabilecek enfeksiyonlarla sık sık karşılaşabilirsiniz. Bazen enfeksiyonlar, kanınızda mikroplarla savaşan antikorların (immünoglobulinler) yeterli olmaması nedeniyle meydana gelir. Doktorunuz düzenli immünoglobulin infüzyonlarını önerebilir.
• Daha agresif bir kanser türüne geçiş. Kronik lenfositik lösemili az sayıda insan, diffüz büyük B hücreli lenfoma adı verilen daha agresif bir kanser türü geliştirebilir. Doktorlar bazen buna Richter sendromu diyor.
• Diğer kanser riskinde artış. Kronik lenfositik lösemili kişilerde cilt kanseri, akciğer ve sindirim sistemi kanserleri de dahil olmak üzere diğer kanser türlerine yakalanma riski yüksektir.
• Bağışıklık sistemi sorunları. Kronik lenfositik lösemili az sayıda insanda, bağışıklık sisteminin hastalıklarla savaşan hücrelerinin yanlışlıkla kırmızı kan hücrelerine (otoimmün hemolitik anemi) veya trombositlere (otoimmün trombositopeni) saldırmasına neden olan bir bağışıklık sistemi sorunu gelişebilir.

KLL Teşhisi

Kronik Lenfositik Lösemi teşhisi genellikle fiziksel muayene, laboratuvar testleri ve görüntüleme yöntemlerinin bir kombinasyonu ile konur. Bu süreçte hastanın belirtileri, kan değerleri ve kemik iliği durumu ayrıntılı bir şekilde incelenir.

1. Belirti ve Semptomlar

KLL, genellikle yavaş ilerleyen bir hastalık olduğundan, birçok hasta teşhis sırasında belirgin bir semptom yaşamaz. Bununla birlikte, aşağıdaki belirtiler teşhisi yönlendirebilir:

• Halsizlik ve yorgunluk
• Sebebi açıklanamayan kilo kaybı
• Gece terlemeleri
• Boyun, koltuk altı veya kasık bölgesinde ağrısız lenf bezi büyümeleri
• Karaciğer veya dalak büyümesine bağlı karında dolgunluk hissi
• Sık enfeksiyonlar

2. Kan Testleri

KLL teşhisinin temel taşlarından biri tam kan sayımı (TKS) ve periferik yayma analizidir. Bu testlerde görülebilecek tipik bulgular şunlardır:

• Lenfositoz: Kandaki lenfosit sayısının belirgin şekilde artması. Bu genellikle mikrolitre başına >5.000 lenfositle tanımlanır.
• Hemoglobin ve Trombosit Düzeyleri: Anemi veya trombositopeni, hastalığın ilerlemesine işaret edebilir.
• Periferik Kan Yayması: Olgun görünümlü lenfositlerin baskın olduğu bir hücresel yapı görülür. Smudge cell (ezilme hücresi) varlığı, KLL için tipiktir.

3. İmmünfenotipleme ve Akım Sitometrisi

KLL’nin kesin tanısı, lenfositlerin yüzey proteinlerinin analiz edildiği akım sitometrisi ile konur. Bu analizle lenfositlerin belirli antijenleri (örneğin CD5, CD19, CD23) taşıyıp taşımadığı değerlendirilir. KLL için tipik immünfenotip:

• Pozitif: CD19, CD20, CD23, CD5
• Negatif veya Zayıf Pozitif: FMC7 ve CD10

4. Moleküler ve Genetik Testler

KLL’nin prognozunu belirlemek ve tedavi stratejilerini yönlendirmek için genetik analiz yapılabilir.

• FISH Testi: 13q silinmesi, trisomi 12, 17p silinmesi (TP53 mutasyonu) ve 11q silinmesi gibi genetik değişiklikler saptanabilir.
• IgVH Mutasyon Durumu: Mutasyona uğramış IgVH genleri daha iyi bir prognoza işaret ederken, mutasyona uğramamış formlar daha agresif bir seyir gösterebilir.

5. Kemik İliği İncelemesi

Her ne kadar kemik iliği biyopsisi KLL tanısı için gerekli olmasa da, hastalığın evresini belirlemek ve tedavi planını şekillendirmek için kullanılabilir. İnceleme sırasında lenfoid infiltrasyon (yaygın veya nodüler) saptanabilir.

6. Görüntüleme Yöntemleri

Teşhis sırasında genellikle radyolojik görüntüleme gerekli değildir. Ancak, lenf düğümlerinin boyutunu ve yayılımını değerlendirmek için BT veya PET taramaları kullanılabilir.

7. Kriterlere Dayalı Teşhis

KLL tanısı, genellikle aşağıdaki kriterlerin sağlanmasıyla konur:

1. Periferik kanda sürekli olarak lenfositoz (≥5×10⁹/L).
2. KLL’ye özgü immünfenotip bulguları.
3. Hastalığın klinik semptomlarının veya diğer laboratuvar bulgularının uyumu.

Teşhis aşaması, yalnızca hastalığın saptanmasını değil, aynı zamanda hastalığın agresifliğini ve prognozunu belirlemeye de odaklanır. Bu, bireysel tedavi planlarının oluşturulmasında kritik bir rol oynar.

Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisi Nasıl Yapılır?

Kronik lenfositik lösemi, bireysel hasta özelliklerine, hastalığın evresine ve genel sağlık durumuna göre farklı tedavi stratejileri gerektirir. Tedavi seçenekleri, hastalığın agresifliği ve semptomların şiddetine bağlı olarak belirlenir.

Tedavi Kararı

• Gözetim ve İzlem:
  KLL’nin çoğu hastası, tanı konulduğunda asemptomatiktir. Erken evrelerde tedaviye başlamadan önce “aktif izlem” (watch and wait) yaklaşımı tercih edilir. Hastalığın yavaş ilerleyen bir formda olduğu durumlarda, gereksiz yan etkilerden kaçınmak için tedavi başlanmaz.
  • Gözetim sırasında takip kriterleri:
    • Lenfosit sayısındaki artış hızı
    • Anemi veya trombositopeni gelişimi
    • Büyüyen lenf nodları veya dalak
    • Hastanın genel sağlık durumunda kötüleşme veya B semptomlarının (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı) başlaması

Farmakolojik Tedavi

1. Kemoterapi:
   • Fludarabin, siklofosfamid ve bendamustin gibi ilaçlar sıkça kullanılır.
   • Kombine tedavi rejimleri, özellikle daha genç ve sağlıklı hastalarda etkili olabilir.
     • Örneğin, Fludarabin + Siklofosfamid + Rituksimab (FCR) protokolü.
2. Hedefe Yönelik Tedaviler:
   • Monoklonal antikorlar:
     • Rituksimab: CD20’ye yönelik bir monoklonal antikor. Kombine tedavilerde yaygın olarak kullanılır.
     • Obinutuzumab ve Ofatumumab: Rituksimab’a alternatif olarak kullanılabilir.
   • B hücre reseptör sinyal yolaklarını hedef alan ilaçlar:
     • Ibrutinib: BTK inhibitörü; özellikle del(17p) mutasyonu veya TP53 mutasyonu olan hastalarda tercih edilir.
     • Akalabrutinib ve Zanubrutinib: Ibrutinib’e alternatif BTK inhibitörleridir.
     • Venetoklaks: BCL-2 inhibitörü, relaps veya refrakter hastalıklarda kullanılır.
   • PI3K inhibitörleri: İdeal tedaviye dirençli veya relaps vakalarda yer alır.
3. Immünoterapiler:
   • Immün kontrol noktası inhibitörleri (örn., PD-1 inhibitörleri) KLL’nin tedavisinde araştırılmaktadır.
   • CAR-T hücre tedavisi: Klinik deney aşamasında, özellikle relaps veya refrakter KLL hastaları için umut verici bir yöntemdir.
4. Kortikosteroidler:
   • Hemolitik anemi veya immün trombositopeni gibi otoimmün komplikasyonlarda kullanılabilir.

Destekleyici Tedaviler

• Enfeksiyon önleme:
  KLL tedavisi sırasında immün sistem baskılandığı için, enfeksiyon riskini azaltmak için profilaktik antibiyotikler, antiviral ve antifungal ilaçlar verilebilir.
• Büyüme faktörleri:
  Kemoterapinin neden olduğu nötropeniyi yönetmek için G-CSF gibi büyüme faktörleri kullanılabilir.
• Kan transfüzyonları:
  Anemi veya trombositopeni geliştiğinde destekleyici tedavi olarak uygulanabilir.

Kemik İliği Nakli (Hematopoetik Kök Hücre Nakli)

• Genç, yüksek riskli ve tedaviye dirençli hastalarda uygulanabilir.
• Allojenik nakil: En etkili tedavi yöntemlerinden biri olmakla birlikte yüksek yan etki riski taşır.
• Tedavi sonrası komplikasyonlar arasında greft-versus-host hastalığı (GVHH) yer alır.

Yeni Tedavi Yaklaşımları ve Klinik Araştırmalar

• KLL tedavisinde yenilikçi ilaçlar ve kombinasyon rejimleri üzerine yapılan klinik araştırmalar, daha etkin ve az yan etkiye sahip tedavi seçeneklerini keşfetmeyi amaçlamaktadır. Bu çalışmalar, kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarını desteklemektedir.
• Gen tedavisi ve nano-teknoloji bazlı ilaç taşıyıcı sistemler gibi ileri teknolojiler araştırılmaktadır.

Yaşam Kalitesinin Korunması

Tedavi sürecinde hastanın yaşam kalitesinin korunması ve yan etkilerin yönetimi önemlidir. Psikolojik destek, beslenme danışmanlığı ve fiziksel aktivite programları tedaviye entegre edilebilir.

Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisinde Alternatif Tıp

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL), genellikle yavaş ilerleyen ve lenfositlerin kontrolsüz bir şekilde büyüyerek çoğalması ile karakterize bir kan kanseridir. Geleneksel tedavi yöntemleri kemoterapi, hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapi gibi bilimsel temellere dayanırken, son yıllarda alternatif tıp uygulamaları da ilgi görmeye başlamıştır. Ancak bu yöntemlerin etkisi ve güvenilirliği konusunda dikkatli olunmalı ve bilimsel verilerle desteklenmeleri gerekmektedir.

Alternatif Tıp Yöntemleri

1. Fitoterapi (Bitkisel Tedavi): Fitoterapi, çeşitli bitki ürünlerinin ve özlerinin kullanılmasını içerir. Bazı bitkiler, antioksidan, antiinflamatuar ve antikanser özelliklere sahip biyoaktif bilesşikler içermektedir. Şu ana kadar, yeşil çay (özellikle EGCG maddesi), zerdeçal (kurkumin), ve reishi mantarının kanserle savaşta potansiyel faydaları araştırılmıştır. Bununla birlikte, bu ürünlerin kullanılması doktor gözetiminde olmalı ve ilaca etkileşim riski değerlendirilmelidir.
2. Akupunktur ve Akupresur: Akupunktur, ince iğnelerin belirli enerji noktalarına yerleştirilmesiyle uygulanan geleneksel bir çin tıbı yöntemidir. KLL hastalarında yorgunluk, bulantı, ağrı ve kaygı gibi semptomların yönetiminde kullanılabilir. Benzer şekilde akupresur (bası uygulaması), akış enerjisini düzenleyerek hastaları rahatlattığı iddia edilmektedir. Ancak, bu yöntemlerin etkileri kısıtlı bilimsel verilerle desteklenmektedir.
3. Mindfulness ve Meditasyon Teknikleri: Kronik hastalıklarda stres ve kaygının yönetimi, tedavi etkinliğini artırabilir. Mindfulness, meditasyon ve yoga gibi uygulamalar, hastalarda psikolojik destek sağlayarak hayat kalitesini yükseltebilir. Özellikle uyku bozuklukları ve kaygı seviyelerini azaltmada etkili olduğu görülmüştür.
4. Beslenme ve Diyet: Antioksidan açısından zengin bir beslenme planı, bağışıklık sistemi üzerinde olumlu etkiler yaratabilir. Akdeniz tipi diyet, sebze, meyve, tam tahıllar, balık ve zeytinyağı gibi besinlerle desteklenir. Bununla birlikte, belirli takviyelerin (örneğin, C vitamini veya D vitamini) fazla tüketimi, kemoterapi ilaçlarıyla etkileşim riski taşıyabileceğinden dikkatli olunması gerekir.
5. Homeopati: Homeopati, çok düşük dozlarda ilaç kullanımı esasına dayanan bir yaklaşımdır. Ancak, KLL tedavisinde homeopatinin etkili olduğuna dair yetersiz kanıt bulunmaktadır. Bu yöntemi denemeyi düşünen hastalar, mutlaka doktorlarıyla görümelidir.

Alternatif Tıp Kullanımında Dikkat Edilmesi Gerekenler

• Doktor Onayı: Alternatif tıp uygulamalarına başlamadan önce hastalar mutlaka doktorlarıyla görüşmelidir. Alternatif yöntemler, mevcut tedavilerle etkileşime girerek istenmeyen yan etkilere yol açabilir.
• Bilimsel Kanıtlar: Seçilecek alternatif yöntemlerin bilimsel olarak etkinliğinin kanıtlanmış olmasına dikkat edilmelidir.
• Bireyselleştirilmiş Yaklaşım: Her hastanın tıbbi geçmişi ve tedaviye yanıtı farklıdır. Bu nedenle, alternatif yöntemlerin kullanımı bireyselleştirilmelidir.

Referanslar:

1. Kronik Lenfositik Lösemi (KLL): 10 Belirtisi, Tanısı, Tedavisi
2. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1975;46(2):219-234.
3. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48(1):198-206.
4. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on CLL updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446-5456.
5. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343(26):1910-1916.
6. Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Mechanisms of disease: chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2005;352(8):804-815.
7. Zenz T, Eichhorst B, Busch R, et al. TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(29):4473-4479.
8. Burger JA, Ghia P, Rosenwald A, Caligaris-Cappio F. The microenvironment in mature B-cell malignancies: a target for new treatment strategies. Blood. 2009;114(16):3367-3375.
9. Kipps TJ, Stevenson FK, Wu CJ, et al. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17008.
10. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208-215.
11. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.
12. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213-223.
13. O’Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al. Efficacy and safety of ibrutinib in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of the phase III RESONATE trial. Blood. 2014;123(26):3194-3200.
14. Wierda WG, O’Brien S, Wang X, et al. Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2007;109(11):4679-4685.
15. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2019;94(11):1266-1287.
16. Stilgenbauer S, Zenz T. Understanding and managing ultra high-risk chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010(1):481-488.
17. Caligaris-Cappio F, Ghia P. The normal microenvironment of B lymphocytes: implications for B-cell malignancies. Blood. 1997;90(6):2255-2261.
18. Landau DA, Carter SL, Stojanov P, et al. Evolution and impact of subclonal mutations in chronic lymphocytic leukemia. Cell. 2013;152(4):714-726.
19. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German CLL Study Group. J Clin Oncol. 2011;29(26):3559-3566.
20. Rawstron AC, Bennett FL, O’Connor SJ, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2008;359(6):575-583.
21. Gribben JG, Zahrieh D, Stephens R, et al. Tumor-specific T-cell tolerance in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Nat Med. 2005;11(9):986-992.
22. Shanafelt TD, Rabe KG, Kay NE, et al. Age at diagnosis and the utility of prognostic testing in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2010;116(20):4777-4787.
23. Lin KI, Tunyaplin C, Shaffer AL, et al. Blimp-1-dependent repression of Pax5 is required for differentiation of B cells to immunoglobulin M-secreting plasma cells. Mol Cell Biol. 2002;22(13):4771-4780.
24. Gandhi AK, Kang J, Capone L, et al. Immunomodulatory effects in a phase II study of lenalidomide in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10):4944-4951.
25. Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, et al. Ibrutinib for previously untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with TP53 aberrations: a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2015;16(2):169-176.
26. Jain N, Keating M, Thompson P, et al. Ibrutinib and venetoclax for first-line treatment of CLL. N Engl J Med. 2019;380(22):2095-2103
27. https://scholar.google.com/
28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/