Nörofibromatozis Nedir? 6 Belirtisi, Türleri, Tedavisi

Nörofibromatozis (NF), sinir sistemini etkileyen genetik bir hastalık grubunu tanımlayan bir terimdir. Bu hastalık, sinir dokularında tümörlerin gelişmesine yol açar ve vücudun birçok bölgesinde belirti verebilir. Nörofibromatozis genellikle cilt, kemik ve sinir dokusu üzerinde belirgin etkiler yaratır ve bireyler arasında belirtiler oldukça çeşitlidir. Bilinen en yaygın türleri nörofibromatozis tip 1 (NF1), nörofibromatozis tip 2 (NF2) ve schwannomatozis’tir. Her biri farklı genetik mutasyonlarla ilişkilidir ve hastalığın seyri kişiden kişiye büyük ölçüde farklılık gösterebilir.

Nörofibromatozis Nedir? 6 Belirtisi, Türleri, Tedavisi

Nörofibromatozis’in en yaygın formu NF1, genetik bir bozukluk olarak doğuştan gelir ve genellikle çocukluk döneminde teşhis edilir. Vücutta çok sayıda kahverengi lekeler, nörofibromlar (iyi huylu tümörler) ve sinirlerdeki anormallikler ile karakterizedir. Bu hastalığa sahip bireylerde öğrenme güçlüğü ve kemik deformiteleri gibi ek sağlık sorunları da görülebilir. NF2 ise daha nadir bir form olup, genellikle genç erişkinlik döneminde teşhis edilir. İşitme sinirlerinde gelişen tümörler nedeniyle, genellikle işitme kaybı, denge sorunları ve beyin tümörleri gibi ciddi komplikasyonlara yol açar.

Nörofibromatozis’in her iki tipi de otozomal dominant olarak kalıtılır, yani hastalığa sahip bir ebeveyn, genellikle çocuklarına bu bozukluğu aktarma olasılığına sahiptir. Bununla birlikte, bazı vakalarda hastalık yeni mutasyonlar yoluyla ortaya çıkar ve aile geçmişi olmayan bireylerde de görülebilir. Bu genetik bozukluğun kesin tedavisi bulunmamakla birlikte, erken teşhis ve yönetim, hastalığın komplikasyonlarını en aza indirmeye yardımcı olabilir. Tedavi seçenekleri, bireyin semptomlarına ve tümörlerin büyüklüğüne bağlı olarak değişir. Bu nedenle, nörofibromatozis’in yönetimi multidisipliner bir yaklaşımla gerçekleştirilir.

Nörofibromatozis, birçok kişi tarafından hala yeterince bilinmeyen bir hastalık olmasına rağmen, hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyebilir. Semptomlar bireyden bireye değişse de, hastalığın doğru bir şekilde anlaşılması ve yönetilmesi, hastaların yaşam kalitesini iyileştirmede kritik bir rol oynar. Bu makalede, nörofibromatozis’in tipleri, belirtileri, nedenleri, tedavi yöntemleri ve yaşam kalitesi üzerindeki etkileri ele alınacaktır. Ayrıca, hastalığın genetik yapısı ve bilimsel araştırmalarla ilgili güncel bilgiler sunulacaktır. Nörofibromatozis ile ilgili bu geniş kapsamlı inceleme, hem tıp profesyonelleri hem de hastalar için rehber niteliğinde olmayı amaçlamaktadır.

Nörofibromatozis Türleri

1. Nörofibromatozis Tip 1 (NF1)

Nörofibromatozis tip 1 (NF1), en sık görülen nörofibromatozis formudur ve 3.000 kişiden birinde görülür. NF1’in temel özelliklerinden biri, cilt üzerinde “café-au-lait” lekeleri olarak adlandırılan, açık kahverengi lekelerin oluşumudur. Bu lekeler genellikle çocukluk döneminde belirir ve tanı koymada önemli bir kriterdir. Ek olarak, nörofibromlar, yani sinir dokusunda gelişen iyi huylu tümörler, vücudun çeşitli bölgelerinde ortaya çıkar. NF1 aynı zamanda kemik deformitelerine, skolyoza (omurga eğriliği), öğrenme güçlüklerine ve optik sinir glioması gibi daha ciddi komplikasyonlara neden olabilir.

NF1 hastaları, sinir sisteminde gelişen bu tümörler nedeniyle sıklıkla cerrahi müdahalelere ihtiyaç duyarlar. Bununla birlikte, tümörlerin çoğu iyi huylu olmasına rağmen, bazı vakalarda malign (kötü huylu) dönüşümler meydana gelebilir. Bu tür malign periferik sinir kılıfı tümörleri (MPNST), NF1’in daha ciddi ve yaşamı tehdit eden komplikasyonlarından biridir. NF1 tanısı genellikle klinik bulgulara dayanarak konur ve genetik testler tanıyı doğrulamak için kullanılabilir.

2. Nörofibromatozis Tip 2 (NF2)

Nörofibromatozis tip 2 (NF2), çok daha nadir görülen bir hastalıktır ve yaklaşık 25.000 kişiden birini etkiler. NF2’nin temel özelliği, iki taraflı vestibüler schwannomlar olarak adlandırılan işitme sinirleri üzerindeki tümörlerin gelişmesidir. Bu tümörler, işitme kaybı, kulak çınlaması (tinnitus) ve denge sorunları gibi semptomlara yol açar. Ayrıca, NF2 hastaları, meningiomlar (beyin zarlarında oluşan tümörler) ve ependimomlar (omurilikteki tümörler) gibi diğer beyin tümörlerine de yatkındır.

NF2’nin yönetimi, tümörlerin büyüklüğüne ve semptomların şiddetine bağlıdır. Cerrahi müdahaleler, radyoterapi ve yeni geliştirilen moleküler tedaviler, hastaların yaşam kalitesini iyileştirmek için kullanılmaktadır. NF2’nin tedavi edilmesi zor olabilir, çünkü tümörler genellikle hayati sinirlerin üzerinde büyür ve bu durum cerrahiyi riskli hale getirir.

3. Schwannomatozis

Schwannomatozis, nörofibromatozis spektrumundaki en nadir görülen hastalıktır. Schwann hücrelerinde gelişen tümörler, sinirlerin etrafını kaplayan hücrelerde oluşur. Bu hastalığın temel belirtisi, şiddetli kronik ağrıdır. Schwannomatozis, NF1 ve NF2’den farklı olarak, vestibüler schwannomlara yol açmaz ve işitme kaybı riski daha düşüktür. Ancak ağrı yönetimi ve tümör kontrolü bu hastalar için büyük bir zorluk teşkil eder.

Nörofibromatozis’in Genetik Yapısı ve Kalıtım

Nörofibromatozis, genetik mutasyonlardan kaynaklanır ve otozomal dominant bir kalıtım modeli gösterir. NF1, NF1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanırken, NF2, NF2 geninde meydana gelen mutasyonlarla ilişkilidir. Bu genler, tümör baskılayıcı genler olarak bilinir; yani normalde hücre büyümesini düzenleyerek tümör oluşumunu önlerler. Ancak bu genlerdeki mutasyonlar, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalmasına ve tümörlerin oluşmasına yol açar.

Otozomal dominant kalıtımda, hastalığa sahip bir ebeveyn, çocuklarına bu bozukluğu aktarma olasılığı %50’dir. Bununla birlikte, NF1 vakalarının yaklaşık %50’si yeni mutasyonlardan kaynaklanır, yani aile geçmişinde hastalık olmadan da bir bireyde nörofibromatozis gelişebilir. Genetik testler, özellikle ailede nörofibromatozis öyküsü olan kişilerde tanı koymada ve taşıyıcı olup olmadığını belirlemede büyük önem taşır.

Nörofibromatozis Nedenleri

Nörofibromatozis nedenleri, bu genetik hastalığın temelinde yatan genetik mutasyonlara dayanır.

Nedenlerin daha ayrıntılı açıklamaları:

1. Genetik Mutasyonlar: NF, vücudun bazı hücrelerinin normal büyüme ve bölünme işlevlerini kaybetmesine yol açan genetik mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar, sinir hücrelerinin kontrolünü yitirmelerine ve tümörlerin oluşmasına neden olur. İki ana türü vardır: NF1 ve NF2. NF1, 17. kromozomdaki NF1 genindeki mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıkar. NF2 ise 22. kromozomdaki NF2 geninin mutasyonlarına dayanır. Bu mutasyonlar, hastaların bir ebeveyninin mutant bir geni taşıması durumunda çocuklarına geçme olasılığını artırır.
2. Genetik Yatkınlık: Aile öyküsünde nörofibromatozis hastalığı olan kişilerde bu hastalığı geliştirme riski daha yüksektir. Genetik yatkınlık, hastalığın oluşma olasılığını artırabilir, ancak her NF vakası aile öyküsüne dayanmaz.
3. Rastgele Mutasyonlar: Bazı NF vakaları, aile öyküsü olmadan meydana gelir. Bu durum, vücutta spontane olarak gelişen genetik mutasyonlardan kaynaklanabilir.

Nedenlerin temelinde genetik mutasyonlar olduğu için NF, doğuştan gelen bir durumdur. Hastalık, bireylerin vücutlarının farklı bölgelerinde nörofibromlar (sinir hücresi tümörleri) ve diğer belirtilerle kendini gösterir. Bu nedenle nörofibromatozis’i daha iyi anlamak ve teşhis etmek için genetik testler ve düzenli sağlık takibi önemlidir.

Nörofibromatozis Belirtileri

NF belirtileri, bu genetik bozukluğun türüne ve şiddetine bağlı olarak değişebilir.

NF belirtilerine dair daha fazla detay:

1. Cilt Lekeleri (Café-au-lait Lekeleri): NF hastalarında en sık görülen belirtilerden biri, vücutlarında yaygın olarak bulunan açık renkli lekelerdir. Bu lekeler genellikle büyük, düzensiz şekilli ve kahve veya çikolata rengine benzeyen lekelerdir. Café-au-lait lekeleri çoğu zaman doğumdan sonra ortaya çıkar ve çocukluk döneminde daha belirgin hale gelir.
2. Nörofibromlar: Nörofibromlar, sinir hücrelerinden kaynaklanan benign tümörlerdir. Bu tümörler cilt altında veya iç organlarda olabilirler. Cilt altındaki nörofibromlar sıkça hissedilebilen yumuşak nodüller şeklinde görünürler.
3. Göz Değişiklikleri: NF hastalarında gözle ilgili belirtiler sık görülür. Özellikle irislerde (göz rengi kısmı) pigment değişiklikleri, iris hamartomları ve Lisch nodülleri gözlemlenebilir. Göz içi tümörler de bazı durumlarda görülebilir.
4. Kemik Anomalileri: Nörofibromatozis bazı kemik anomalileriyle ilişkilendirilebilir. Özellikle omurga eğriliği (skolyoz) ve kemik kistleri görülebilir.
5. Nörolojik Sorunlar: Sinir sistemi üzerinde etkili olduğu için NF hastaları bazen baş ağrısı, denge sorunları ve nörolojik işlev bozuklukları gibi nörolojik belirtiler yaşayabilirler.
6. Kanser Riski: NF, nörofibromların bazen malign (kötü huylu) hale gelme riskini taşıdığı bir durumdur. Bu nedenle bu hastalarda kanser riski daha yüksektir.

Nörofibromatozisin belirtileri bireyden bireye değişebilir ve hastalığın türüne bağlı olarak farklılık gösterebilir. Hastalığın erken teşhisi ve düzenli takibi, belirtilerin kontrol altına alınmasına ve komplikasyonların önlenebilmesine yardımcı olur. Eğer bu belirtilerden herhangi birini ya da NF ile ilişkilendirilen diğer belirtileri düşünüyorsanız, bir sağlık profesyoneline başvurmanız önemlidir.

Nörofibromatozis Tanısı

NF teşhisi, genellikle klinik muayene, semptomlar ve aile öyküsüne dayanır. Tanı, şüphelenilen hastalığı onaylama ve hastalığın türünü belirleme sürecini içerir.

Nörofibromatozis tanısı için aşağıdaki yöntemler kullanılabilir:

1. Fiziksel Muayene: Doktor, hastanın cilt lekelerini (Café-au-lait lekeleri), nörofibromlar (sinir hücresi tümörleri) ve gözlerdeki değişiklikleri gözlemleyerek başlar. Bu fiziksel belirtiler, NF şüphesini artırabilir.
2. Aile Öyküsü Değerlendirmesi: Çocukluk çağı NF hastalarının aile öyküsü incelenir. Ailede daha önce nörofibromatozis vakaları varsa, bu hastalığın genetik bir yolla aktarıldığına dair bir işaret olabilir.
3. Görüntüleme Yöntemleri: Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi görüntüleme yöntemleri kullanılarak iç tümörler ve diğer anormallikler gözlemlenebilir. Özellikle nörofibromlar ve optik sinir gliomları gibi tümörlerin varlığını teyit etmek için bu yöntemler kullanılır.
4. Genetik Testler: DNA analizi, nörofibromatozis tanısının kesinleştirilmesine yardımcı olabilir. Genetik testler, NF1 veya NF2 genlerindeki mutasyonları tespit edebilir.
5. Göz Muayenesi: Göz doktoru, hastanın gözlerindeki değişiklikleri (iris pigment değişiklikleri, Lisch nodülleri) değerlendirmek için göz muayenesi yapabilir.

Nörofibromatozis teşhisi, genellikle çok disiplinli bir yaklaşım gerektirir. Hastanın semptomlarına ve belirtilerine bağlı olarak farklı testler ve görüntüleme yöntemleri kullanılabilir. Tanı konulduktan sonra, hastanın durumu düzenli olarak izlenir ve uygun tedavi ve yönetim planları oluşturulur.

Nörofibromatozis Tedavisi

Nörofibromatozis (NF), sinir sistemi üzerinde etkili olan genetik bir hastalıktır ve şu anda hastalığı tamamen ortadan kaldırabilecek bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Ancak, belirtilerin yönetimi ve komplikasyonların önlenmesi için bir dizi tedavi ve destekleyici yaklaşım kullanılabilir. Tedavi, hastalığın türüne (NF1, NF2 veya Schwannomatozis), belirtilerin ciddiyetine ve bireyin genel sağlık durumuna göre özelleştirilir.

1. Multidisipliner Yaklaşım

Nörofibromatozis tedavisi genellikle farklı uzmanlık alanlarının iş birliğini gerektirir. Hastalığın birçok organ ve sistemi etkileyebilmesi nedeniyle, tedavi sürecine şu uzmanlıklar dahil olabilir:

• Nörologlar (sinir sistemi sorunları için)
• Dermatologlar (deri lezyonları için)
• Onkologlar (tümörlerin takibi ve tedavisi için)
• Ortopedistler (iskelet sistemi problemleri için)
• Göz doktorları (optik gliom ve görme sorunları için)
• Plastik cerrahlar (kozmetik nedenlerle veya rahatsızlık veren tümörlerin çıkarılması için)

Bu uzmanlar arasındaki koordinasyon, tedavi planlarının bireysel ihtiyaçlara göre özelleştirilmesine olanak tanır.

2. Cerrahi Müdahaleler

Nörofibromatozis ile ilişkili tümörlerin veya diğer komplikasyonların tedavisinde cerrahi, önemli bir rol oynar:

• Tümörlerin Çıkarılması:
  • Büyük veya rahatsızlık veren nörofibromların alınması için cerrahi müdahale gerekebilir. Ancak, tümörlerin çıkarılması genellikle zordur ve nüks riski taşır.
  • NF2 hastalarında, vestibüler schwannoma (işitme sinirindeki tümör) gibi büyük tümörler, cerrahi ile tedavi edilebilir. Bununla birlikte, bu müdahaleler işitme kaybına neden olabilir.
• Omurga Deformitelerinin Düzeltilmesi:
  • NF1 hastalarında skolyoz (omurga eğriliği) yaygın görülen bir problemdir. İleri vakalarda cerrahi düzeltme gerekebilir.
• Optik Gliom Tedavisi:
  • Görme sinirindeki tümörlerin cerrahi çıkarılması nadiren gereklidir ve bu durumda genellikle çocuk onkolojisi uzmanlarıyla çalışılır.

3. İlaç Tedavileri

Cerrahi tedavi gerektirmeyen durumlarda, bazı ilaçlar belirtilerin yönetiminde etkili olabilir:

• Kemoterapi ve Hedefe Yönelik Tedaviler:
  • Optik gliom gibi agresif tümörlerin tedavisinde kemoterapi kullanılabilir.
  • NF1 hastaları için, MEK inhibitörleri (selumetinib gibi) gibi hedefe yönelik tedaviler son yıllarda umut verici sonuçlar vermiştir. Bu ilaçlar, tümör büyümesini yavaşlatabilir ve hatta küçültebilir.
• Ağrı Yönetimi:
  • Schwannomatozis hastalarında ağrı yaygın bir semptomdur. Ağrı kesiciler, antiepileptik ilaçlar veya antidepresanlar ağrı yönetiminde kullanılabilir.
• Kortikosteroidler:
  • NF2 hastalarında tümörlerin neden olduğu ödemi azaltmak için kortikosteroidler kullanılabilir.

4. Radyoterapi

NF2 hastalarında vestibüler schwannoma gibi bazı tümörler için stereotaktik radyocerrahi (örneğin, gamma knife) kullanılabilir. Bu yöntem, tümörün büyümesini durdurabilir veya küçülmesine yardımcı olabilir. Ancak radyoterapinin tümörlerin malign (kötü huylu) hale gelme riskini artırabileceği düşünüldüğünden, bu yaklaşım dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

5. Rehabilitasyon ve Destekleyici Tedaviler

Nörofibromatozis nedeniyle ortaya çıkan uzun vadeli komplikasyonların yönetiminde rehabilitasyon büyük önem taşır:

• Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon:
  • Skolyoz veya diğer kas-iskelet sistemi deformitelerinin yönetiminde fizik tedavi uygulanabilir.
• İşitme Rehabilitasyonu:
  • NF2 hastalarında işitme kaybı yaygın olduğundan, işitme cihazları veya koklear implantlar kullanılabilir.
• Psikolojik Destek:
  • Kronik hastalıkla başa çıkmak zorlayıcı olabilir. Bu nedenle, psikologlar ve psikiyatristler sürece dahil edilerek hastaların yaşam kalitesi artırılabilir.

6. Genetik Danışmanlık

Nörofibromatozis genetik bir hastalık olduğu için, genetik danışmanlık hastalar ve aileleri için önemlidir. Genetik testler, hastalığın türünün belirlenmesine ve ailedeki diğer bireylerin taşıyıcı olup olmadığının tespitine yardımcı olabilir. Aynı zamanda, genetik danışmanlık hastaların gelecekteki çocuklarında hastalığın ortaya çıkma riskini anlamalarına olanak tanır.

7. Düzenli Takip ve Gözlem

Nörofibromatozis kronik bir hastalık olduğu için düzenli tıbbi kontroller kritik öneme sahiptir. Düzenli takip, şu nedenlerle gereklidir:

• Tümörlerin büyümesini izlemek
• Yeni komplikasyonların erken teşhisini sağlamak
• Tedavi planlarının güncellenmesi

NF1 hastalarında çocukluk döneminde optik gliom ve iskelet deformitelerinin yakından izlenmesi gerekirken, NF2 hastalarında işitme kaybı ve beyin tümörlerinin takibi ön plandadır.

8. Araştırma ve Deneysel Tedaviler

Nörofibromatozis tedavisi için geliştirilen yeni ilaçlar ve yöntemler üzerinde araştırmalar devam etmektedir. Hastalar, gerekli şartları karşılamaları durumunda klinik araştırmalara katılarak deneysel tedavilerden faydalanabilirler. Bu tür tedaviler, özellikle mevcut tedavilere yanıt vermeyen hastalar için umut vaat edebilir.

Nörofibromatozis ve Yaşam Kalitesi

Nörofibromatozis, özellikle tümörlerin büyüklüğüne ve konumuna bağlı olarak hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyebilir. NF1 hastalarında cilt lezyonları ve nörofibromlar, hem estetik hem de fiziksel rahatsızlık yaratabilir. NF2 ise işitme kaybı, denge problemleri ve nörolojik semptomlarla hastaların günlük yaşamını zorlaştırabilir. Schwannomatozis hastaları ise sürekli ağrı ile baş etmek zorunda kalabilir.

Psikolojik destek, nörofibromatozis hastaları için önemli bir tedavi unsuru olarak kabul edilmektedir. Hastaların çoğu, kronik hastalıklarıyla başa çıkmak için psikolojik desteğe ve sosyal yardıma ihtiyaç duyar. Ayrıca, hastaların düzenli olarak multidisipliner bir ekip tarafından izlenmesi ve kontrol altında tutulması, olası komplikasyonların erken teşhis edilmesi ve yönetilmesi açısından hayati önem taşır.

Sonuç

Nörofibromatozis, nadir görülen ancak karmaşık semptomlarla kendini gösteren genetik bir hastalıktır. NF1, NF2 ve schwannomatozis gibi alt tipleri, sinir dokusunda tümör gelişimine yol açarak hastaların yaşam kalitesini etkileyebilir. Nörofibromatozis’in kesin bir tedavisi olmamakla birlikte, semptomların yönetimi ve komplikasyonların önlenmesi, hastalığın etkilerini hafifletmede önemli rol oynar. Genetik testler ve multidisipliner tedavi yaklaşımları, nörofibromatozis hastalarının daha sağlıklı bir yaşam sürmelerine yardımcı olabilir.

Referanslar:

1. Nörofibromatozis Nedir? 6 Belirtisi, Türleri, Tedavisi
2. Friedman, J. M. (1999). Neurofibromatosis 1: clinical features and diagnostic criteria. Journal of Child Neurology, 14(10), 605-612.
3. Korf, B. R. (2000). Plexiform neurofibromas. American Journal of Medical Genetics, 97(3), 138-142.
4. Ferner, R. E. (2007). The neurofibromatoses. Practical Neurology, 7(5), 290-304.
5. Williams, V. C., et al. (2009). Neurofibromatosis type 1 revisited: clinical, molecular, and therapeutic update. Archives of Disease in Childhood, 94(6), 451-458.
6. Uusitalo, E., et al. (2015). Incidence and mortality of neurofibromatosis: a total population study in Finland. The Journal of Investigative Dermatology, 135(3), 904-906.
7. Gutmann, D. H., et al. (1997). The neurofibromatosis type 1 gene product, neurofibromin, functions as a negative regulator of Ras signaling. Cell, 89(5), 725-734.
8. Evans, D. G., et al. (2012). Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1. Journal of Medical Genetics, 49(4), 276-280.
9. Jouhilahti, E. M., et al. (2011). The natural history of neurofibromatosis type 1: a study of 105 patients. Acta Dermato-Venereologica, 91(6), 665-670.
10. McKeever, K., et al. (2013). Neurofibromatosis type 2: diagnosis and management. Handbook of Clinical Neurology, 115, 957-967.
11. Friedman, J. M., et al. (2002). Neurofibromatosis: phenotype, natural history, and pathogenesis (3rd ed.). Johns Hopkins University Press.
12. Ferner, R. E., et al. (2007). Optic pathway gliomas in neurofibromatosis 1. Current Opinion in Neurology, 20(1), 47-52.
13. Khosrotehrani, K., & Bastuji-Garin, S. (2005). Café-au-lait macules: their diagnostic value in neurofibromatosis type 1. Annales de Dermatologie et de Vénéréologie, 132(3), 241-244.
14. Tonsgard, J. H. (2006). Clinical manifestations and management of neurofibromatosis type 1. Seminars in Pediatric Neurology, 13(1), 2-7.
15. Kim, A., et al. (2017). Targeting Ras signaling in neurofibromatosis type 1. Cancer Research, 77(1), 94-98.
16. Hirbe, A. C., & Gutmann, D. H. (2014). Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care. The Lancet Neurology, 13(8), 834-843.
17. Rosser, T., et al. (2005). Molecular pathogenesis of neurofibromatosis type 1. Current Neurology and Neuroscience Reports, 5(3), 201-207.
18. Stewart, D. R., et al. (2018). Update on clinical management of neurofibromatosis type 1. Current Treatment Options in Neurology, 20(6), 15.
19. Riccardi, V. M. (1992). Neurofibromatosis: clinical heterogeneity. Current Problems in Cancer, 16(2), 61-88.
20. Wu-Chou, Y. H., et al. (2011). Genotype/phenotype correlation in neurofibromatosis type 1: molecular diagnosis and clinical implications. Journal of the Formosan Medical Association, 110(2), 87-98.
21. Rasmussen, S. A., et al. (2001). Evaluation of optic pathway gliomas in neurofibromatosis type 1. American Journal of Medical Genetics, 102(3), 171-176.
22. Evans, D. G., et al. (2017). Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: estimates from a UK genetic testing service. American Journal of Medical Genetics Part A, 173(1), 117-128.
23. Carroll, S. L. (2012). Molecular mechanisms promoting the pathogenesis of Schwann cell neoplasms. Acta Neuropathologica, 123(3), 321-348.
24. Ruggieri, M., & Huson, S. M. (2001). The clinical and diagnostic implications of mosaicism in the neurofibromatoses. Neurology, 56(11), 1433-1443.
25. Messiaen, L., et al. (2000). NF1 gene mutations in neurofibromatosis type 1: an update. Human Mutation, 15(3), 249-255.
26. Acosta, M. T., et al. (2006). The learning disabilities of neurofibromatosis type 1. New England Journal of Medicine, 355(14), 1423-1433.
27. Wimmer, K., & Etchevers, H. C. (2008). NF1 microdeletions: from genotype to phenotype. Human Mutation, 29(9), 751-758.
28. Legius, E., et al. (1995). Neurofibromatosis type 1: from genetics to clinical management. Journal of Medical Genetics, 32(10), 837-844.
29. Dombi, E., et al. (2016). Activity of selumetinib in neurofibromatosis type 1–related plexiform neurofibromas. New England Journal of Medicine, 375(26), 2550-2560.
30. Stivaros, S. M., et al. (2015). Neuroimaging findings in neurofibromatosis type 1. Pediatric Radiology, 45(9), 1171-1180.
31. Blakeley, J. O., et al. (2010). Evolving molecular therapeutic targets in neurofibromatosis type 2. Clinical Cancer Research, 16(21), 4870-4877.
32. Pilarski, R., et al. (2004). Genetic testing for the neurofibromatoses and considerations for genetic counseling. Seminars in Medical Genetics, 130A(1), 82-93.
33. Pasmant, E., et al. (2011). Neurofibromatosis type 1: from genotype to phenotype. Journal of Medical Genetics, 48(4), 251-261.
34. Plotkin, S. R., et al. (2009). Hearing and quality of life in neurofibromatosis type 2. Clinical Otolaryngology, 34(6), 560-566.
35. https://scholar.google.com/
36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
37. https://www.researchgate.net/
38. https://www.mayoclinic.org/
39. https://www.nhs.uk/
40. https://www.webmd.com/